Am 20. März 1895 hatte der Kreistag Alzey beschlossen, eine Vorlage über das Projekt „Erbauung eines Kreiskrankenhauses“ ausarbeiten zu lassen, um das damalige Hospital der Stadt zu ersetzen.
Schon im Oktober 1898 konnte das neue Kreiskrankenhaus in Alzey eingeweiht und seiner Bestimmung übergeben werden. In den nachfolgenden Jahren wurde das Krankenhaus durch den Bau zweier Operationssäle und die Schaffung eines Küchentraktes erweitert.
Wenn auch der erste Weltkrieg keine äußerlichen Spuren hinterlassen hatte, wurde durch die Nutzung des Hauses als Lazarett für das deutsche Heer und die nachfolgenden Besatzungstruppen eine völlige Renovierung notwendig. Diese erfolgte nach Ende der Inflation 1924.
Mit Beginn des zweiten Weltkrieges 1939 fand das Krankenhaus als Reservelazarett Verwendung. Erst 1943 stand das Haus wieder der Zivilbevölkerung zur Verfügung, nachdem in den Landes-Heil- und Pflegeanstalten ein größeres Lazarett eingerichtet worden war. Die ständige Bedrohung durch Luftangriffe machte jedoch einen normalen Betrieb nahezu unmöglich. Ende 1944 rissen in unmittelbarer Nähe herabfallende Bomben die Fenster und Türen heraus, die Heizungsanlage wurde unbrauchbar. Eine Wiederinbetriebnahme wurde durch Bombardierung im Februar 1945, die den OP-Trakt und die Röntgenabteilung des Hauses völlig zerstörte, unmöglich.
Zwar konnte das Krankenhaus 1950 im alten Gebäude seinen Betrieb wieder aufnehmen, doch zeigte sich sehr bald, dass es mit seinen 130 Betten den neuen Bedürfnissen nicht mehr gerecht wurde. So gab es in den darauf folgenden Jahren mehrere Erweiterungs- und Neubauten.
Seit dem 1. Januar 1991 befindet sich das Krankenhaus Alzey in der Trägerschaft der DRK Krankenhaus GmbH Rheinland-Pfalz. Ziel des neuen Trägers war u.a. eine Generalsanierung des gesamten Krankenhauskomplexes. Der erste Bauabschnitt ist seit 1996 mit der Errichtung eines Bettenneubaus und einem modernen Zentral-OP fertig gestellt.
Seit Mai 2002 sind mit dem zweitem Bauabschnitt die Notfallambulanz und der Eingangsbereich sowie die Röntgenabteilung, das Zentrallabor und die internistische Funktionsdiagnostik komplett saniert. Darüber hinaus wurden die Räumlichkeiten im Verwaltungsbereich, in der Pflegedirektion sowie die Chefarztgruppe Innere Medizin und Chirurgie modernisiert. Im 4. Obergeschoss ist eine Patienten- und Besuchercafeteria „Café Opé“ eingerichtet.
Der 3. Bauabschnitt begann mit der Sanierung des Westflügels. Dabei konnte die Zentralküche generalsaniert werden. Im April 2006 wurde die neue Intensivstation in Betrieb genommen. Inzwischen ist auch ein Bereich für das „Ambulante Operieren“ eingerichtet, der zwischen OP und Intensivstation eingegliedert ist. Seit Juli 2006 wurden im Westflügel sukzessive alle Patientenzimmer der Stationen im 1. OG bis 4. OG modernisiert. Seither verfügen alle Zimmer über ein großzügiges Badezimmer mit eigener Dusche und WC. Im 4. OG entstand eine interdisziplinäre Wahlleistungsstation mit besonderem Ambiente.
Die Generalsanierung des DRK Krankenhaus Alzey wurde schließlich am 11. Juli 2007 in Anwesenheit von Frau Ministerin Malu Dreyer feierlich für abgeschlossen erklärt. Gleichzeitig sicherte die Ministerin dem Träger eine finanzielle Unterstützung bei der Einrichtung einer Palliativ-Station zu. Diese wurde am 24. März 2010 eingeweiht. Im Rahmen dieser Baumaßnahme wurde das frühere Bewegungsbad mit seinen zahlreichen Nebenräumen entkernt und in einen neuen Konferenzbereich umgebaut.
Im Jahr 2010 entstand eine Palliativstation mit 5 Einzelzimmern im 3. OG unter der Leitung von Herrn Dr. Michael Ysermann.
Im Jahr 2014 eröffnete die Abteilung für Akutgeriatrie mit zunächst 15 Betten. In der Zwischenzeit wurde der Bettenbedarf auf 25 Planbetten erhöht.
Insgesamt verfügt das DRK Krankenhaus Alzey nun über 161 Planbetten.